“死藥重生”？索元生物科創(chuàng)板首輪問(wèn)詢答持續(xù)經(jīng)營(yíng)、專利保護(hù)期等問(wèn)題

時(shí)隔三個(gè)月終于迎來(lái)首輪問(wèn)詢回復(fù)。

9月30日，資本邦了解到，杭州索元生物醫(yī)藥股份有限公司(下稱“索元生物”)回復(fù)科創(chuàng)板首輪問(wèn)詢。

圖片來(lái)源：上交所官網(wǎng)

在首輪問(wèn)詢中，上交所主要關(guān)注公司研發(fā)進(jìn)展、持續(xù)經(jīng)營(yíng)、市場(chǎng)空間、核心技術(shù)、商業(yè)模式、專利保護(hù)期等11個(gè)問(wèn)題。

具體看來(lái)，關(guān)于持續(xù)經(jīng)營(yíng)，根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，隨著公司現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的繼續(xù)推進(jìn)以及未來(lái)的商業(yè)化推廣，更多在研藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，公司的研發(fā)費(fèi)用可能會(huì)大幅增加。未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，公司預(yù)期將持續(xù)虧損。基于Biomarker的新藥開(kāi)發(fā)策略三期成功率可達(dá)到70%以上，且從一期臨床到獲批總體臨床試驗(yàn)成功率約26%。

上交所要求發(fā)行人說(shuō)明：(1)上述基于Biomarker的新藥開(kāi)發(fā)策略數(shù)據(jù)是否可以反映公司“死藥重生”模式下的成功率;(2)結(jié)合公司藥品研發(fā)成功率、盈虧平衡點(diǎn)的測(cè)算以及可預(yù)期未來(lái)的銷售金額等情況，具體分析公司實(shí)現(xiàn)盈虧平衡所需要的時(shí)間，是否具有確定性，在公司現(xiàn)有研發(fā)經(jīng)營(yíng)模式下持續(xù)經(jīng)營(yíng)是否具有確定性，并在重大事項(xiàng)提示和風(fēng)險(xiǎn)因素中的相關(guān)部分予以明確提示。

索元生物回復(fù)稱，在以往的創(chuàng)新藥研發(fā)中，已有通過(guò)使用生物標(biāo)志物后“死藥重生”的成功案例包括易瑞沙(Iressa)和奧拉帕利(Olaparib)等。“死藥重生”僅為總結(jié)該模式開(kāi)創(chuàng)性和新穎性特點(diǎn)的形象表述，該模式中的“死藥”事實(shí)上大部分為已證明基本安全性的創(chuàng)新藥，需要進(jìn)一步通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療手段篩選出藥敏性人群。

在該模式下已經(jīng)取得成功的案例主要包括：

1、易瑞沙(Iressa)

易瑞沙是公司“死藥重生”模式最好的案例之一。易瑞沙最早于2003年獲FDA加速批準(zhǔn)在美國(guó)上市，阿斯利康按規(guī)定繼續(xù)進(jìn)行一項(xiàng)納入1692名患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，然而最終結(jié)果顯示在提高患者總體生存期方面，易瑞沙與安慰劑相比并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，因此該臨床試驗(yàn)在2004年宣告失敗。

2005年FDA不允許易瑞沙在新患者中使用，2011年阿斯利康主動(dòng)宣布易瑞沙在美國(guó)市場(chǎng)撤市。阿斯利康內(nèi)部花了大量人力及資金投入試圖尋找易瑞沙的生物標(biāo)志物，最終在兩位哈佛大學(xué)教授的協(xié)助下利用臨床試驗(yàn)中留下的樣本成功找到了EGFR基因突變可以作為生物標(biāo)志物篩選有效人群，最終使得易瑞沙重獲新生，于2015年重新回到美國(guó)市場(chǎng)，成為治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療藥物。時(shí)至今日易瑞沙仍然是肺癌患者的最佳選擇之一，并成為開(kāi)啟生物標(biāo)志物伴隨診斷的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的成功案例代表。

2、奧拉帕利(Olaparib)

奧拉帕利是首個(gè)口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，可靶向抑制DNA損傷修復(fù)酶(PARP)殺死癌細(xì)胞，是首個(gè)獲批靶向一種來(lái)自胚系遺傳的基因變異(而非腫瘤自細(xì)胞中的突變)的癌癥藥物。奧拉帕利用于治療卵巢癌的PARP抑制劑在臨床III期試驗(yàn)中曾失敗，但經(jīng)過(guò)回顧性分析顯示BRCA1胚系突變與療效密切相關(guān)，后續(xù)臨床試驗(yàn)研究隨機(jī)入組了391名存在有害或疑似有害胚系或體細(xì)胞BRCA1或BRCA2突變的患者，基于該生物標(biāo)志物的研究使得該藥成功獲批。2019年，阿斯利康與默沙東聯(lián)合宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其PARP抑制劑利普卓?(英文商品名：Lynparza，通用名：奧拉帕利)用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

公司招股說(shuō)明書(shū)中引用的，關(guān)于使用/未使用生物標(biāo)志物對(duì)于臨床試驗(yàn)成功率影響的數(shù)據(jù)引用自弗若斯特沙利文出具的行業(yè)研究報(bào)告。

截至本問(wèn)詢函回復(fù)出具日，弗若斯特沙利文根據(jù)最新行業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)對(duì)上述研究報(bào)告已進(jìn)行更新，使用生物標(biāo)志物在臨床III期試驗(yàn)中的成功率為68.2%。

對(duì)于上述數(shù)據(jù)更新，本次公司在招股說(shuō)明書(shū)中的“第六節(jié)業(yè)務(wù)與技術(shù)”之“三、行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)情況及發(fā)行人在行業(yè)中的地位”之“(一)行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)情況”同時(shí)進(jìn)行更新：“根據(jù)最新行業(yè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，基于Biomarker進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)的III期臨床試驗(yàn)成功率可達(dá)到68.2%，其總體臨床試驗(yàn)成功率約15.9%，高于傳統(tǒng)新藥開(kāi)發(fā)模式的7.6%。

生物標(biāo)志物在新藥研發(fā)尤其是在腫瘤領(lǐng)域的重要性，已得到業(yè)內(nèi)廣泛重視。

越來(lái)越多的藥企試圖在藥物研發(fā)中使用生物標(biāo)志物，甚至在臨床I期試驗(yàn)時(shí)已引入生物標(biāo)志物。根據(jù)前文表格的數(shù)據(jù)，過(guò)去十年中使用生物標(biāo)志物的I期臨床試驗(yàn)數(shù)量為414例，而使用生物標(biāo)志物的II期臨床試驗(yàn)數(shù)量大幅下降至149例，大部分在I期臨床試驗(yàn)中使用的生物標(biāo)志物未通過(guò)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證。

這在一定程度上反映了由于生物信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性，人體和與動(dòng)物/細(xì)胞株相比存在著巨大差異，因此在傳統(tǒng)“知識(shí)驅(qū)動(dòng)”模式下，僅依靠動(dòng)物或細(xì)胞株試驗(yàn)結(jié)果而非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)選擇的生物標(biāo)志物在準(zhǔn)確性上有較大的局限性。

在過(guò)去十年中，使用生物標(biāo)志物的III期臨床試驗(yàn)數(shù)量為129例，成功率為68.2%，高于未使用生物標(biāo)志物的III期臨床試驗(yàn)成功率。這些在III期臨床試驗(yàn)中使用的生物標(biāo)志物通常已經(jīng)過(guò)臨床II期試驗(yàn)中100-200位受試者數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

而索元生物收購(gòu)或引入的管線大部分均已進(jìn)行過(guò)臨床III期試驗(yàn)，這意味著索元模式下的生物標(biāo)志物通?；诟哌_(dá)幾百至上千位受試者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)并通過(guò)獨(dú)立驗(yàn)證確認(rèn)，可以直接進(jìn)入臨床后期試驗(yàn)，預(yù)期公司基于生物標(biāo)志物的臨床III期試驗(yàn)成功率將會(huì)等于或高于68.2%。

綜上所述，公司“收購(gòu)或引進(jìn)失敗的創(chuàng)新藥品管線—發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物并開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)—確定新藥療效及申請(qǐng)上市”的模式能夠較大程度上降低臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，在III期臨床試驗(yàn)階段至申請(qǐng)上市階段的成功率不低于基于Biomarker的新藥開(kāi)發(fā)策略III期成功率。

公司根據(jù)現(xiàn)有主要藥品DB102的研發(fā)進(jìn)展預(yù)測(cè)未來(lái)產(chǎn)品上市的時(shí)間，根據(jù)其市場(chǎng)容量、銷售規(guī)劃及市場(chǎng)滲透情況合理預(yù)期未來(lái)銷售收入，并根據(jù)現(xiàn)有的研發(fā)計(jì)劃和項(xiàng)目研發(fā)預(yù)算合理預(yù)期未來(lái)研發(fā)投入，以及公司業(yè)務(wù)規(guī)劃合理預(yù)期各項(xiàng)成本費(fèi)用等。出于謹(jǐn)慎性考慮，預(yù)計(jì)當(dāng)DB102產(chǎn)品2024年順利上市，市場(chǎng)穩(wěn)步拓展，上市當(dāng)年預(yù)計(jì)銷售收入可超過(guò)5億元。預(yù)計(jì)2025年公司全年銷售收入實(shí)現(xiàn)約15-17億元時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)盈虧平衡。若DB102上市時(shí)間加快，市場(chǎng)份額不斷提升，則公司實(shí)現(xiàn)盈虧平衡時(shí)間有望縮短。

另外，若公司將核心在研藥品除中國(guó)外的權(quán)益授權(quán)給國(guó)際大藥企，公司實(shí)現(xiàn)銷售收入進(jìn)度將進(jìn)一步加快，且無(wú)需在中國(guó)外其他市場(chǎng)投入巨大成本建立銷售渠道，公司實(shí)現(xiàn)盈虧平衡時(shí)間有望進(jìn)一步縮短。公司目前正在就DB102和DB104除中國(guó)外的權(quán)益授權(quán)同境外生物醫(yī)藥公司進(jìn)行談判，并已同數(shù)家境外生物醫(yī)藥公司簽訂保密協(xié)議。

但由于產(chǎn)品上市申請(qǐng)獲批進(jìn)程及未來(lái)相關(guān)市場(chǎng)存在較大變化可能，公司實(shí)現(xiàn)盈虧平衡的具體時(shí)間仍有一定不確定性。

公司上述預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)盈虧平衡點(diǎn)的時(shí)間以及銷售金額等經(jīng)營(yíng)情況為本公司根據(jù)當(dāng)前經(jīng)營(yíng)情況進(jìn)行的合理預(yù)測(cè)，不構(gòu)成業(yè)績(jī)承諾。

公司所在行業(yè)存在重大發(fā)展機(jī)遇及重大政策利好，公司產(chǎn)品線逐步豐富，核心產(chǎn)品擁有廣闊的市場(chǎng)空間，公司獨(dú)有的新藥研發(fā)模式可以大幅降低公司的經(jīng)營(yíng)和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)公司憑借行業(yè)領(lǐng)先的生物標(biāo)志物專項(xiàng)技術(shù)、豐富的項(xiàng)目采購(gòu)經(jīng)驗(yàn)、多樣的銷售策略和優(yōu)秀的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)保障公司具備持續(xù)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，且公司目前現(xiàn)金儲(chǔ)備充足，可保障公司持續(xù)開(kāi)展經(jīng)營(yíng)活動(dòng)，因此公司具備持續(xù)經(jīng)營(yíng)能力，不存在重大不確定性。

關(guān)于專利保護(hù)期，上交所要求發(fā)行人進(jìn)一步說(shuō)明：(1)公司申請(qǐng)生物標(biāo)志物專利的情況，是否已申請(qǐng)了相關(guān)專利，若已申請(qǐng)，說(shuō)明目前的進(jìn)展情況，獲得授權(quán)是否存在障礙，若未申請(qǐng)，說(shuō)明原因及影響;(2)生物標(biāo)志物專利的權(quán)利內(nèi)容和保護(hù)力度;(3)明確公司核心產(chǎn)品預(yù)計(jì)可獲得的專利保護(hù)期限;(4)對(duì)于同一藥品的相關(guān)專利，同時(shí)采用轉(zhuǎn)讓和授權(quán)許可兩種模式的原因，公司是否完整擁有藥品的化合物結(jié)構(gòu)、晶型、用途、制備方法等專利，后續(xù)對(duì)相關(guān)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售是否依賴原研方或境外廠商。

索元生物回復(fù)稱，公司目前的核心在研藥品管線為DB102、DB103以及DB104?；诠惊?dú)特的業(yè)務(wù)模式，其核心產(chǎn)品未來(lái)預(yù)計(jì)獲得的專利保護(hù)期限為相關(guān)藥品專利的保護(hù)期限以及生物標(biāo)志物專利的保護(hù)期限。

除相關(guān)產(chǎn)品的藥品專利保護(hù)期限外，基于公司獨(dú)特的業(yè)務(wù)模式，公司發(fā)現(xiàn)相關(guān)產(chǎn)品的生物標(biāo)志物后即申請(qǐng)進(jìn)行專利保護(hù)，通過(guò)生物標(biāo)志物專利可以為公司研發(fā)的新藥提供有效的專利壁壘。生物標(biāo)志物專利獲得授權(quán)后，其專利保護(hù)期通常為20年。

目前公司已經(jīng)就DB102發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物DGM1以及DB104發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物DGM4申請(qǐng)專利。根據(jù)Rimon出具的法律備忘錄，對(duì)于DGM1而言，在PCT國(guó)家/地區(qū)，其專利保護(hù)期為自PCT申請(qǐng)日起20年，即如其獲得專利授權(quán)，其專利保護(hù)期截至2037年8月31日;對(duì)于DGM4而言，在PCT國(guó)家/地區(qū)，如其獲得專利授權(quán)，其專利保護(hù)期截至2041年2月23日。

除上述正常的藥品專利保護(hù)期限外，為補(bǔ)償新藥上市審評(píng)審批占用的時(shí)間，目前在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，新藥專利保護(hù)期限還適用相應(yīng)的藥品專利期限補(bǔ)償制度。

在中國(guó)，根據(jù)自2021年6月1日施行的《中華人民共和國(guó)專利法(2020修訂)》，為補(bǔ)償新藥上市審評(píng)審批占用的時(shí)間，對(duì)在中國(guó)獲得上市許可的新藥相關(guān)發(fā)明專利，國(guó)務(wù)院專利行政部門(mén)應(yīng)專利權(quán)人的請(qǐng)求給予專利權(quán)期限補(bǔ)償，補(bǔ)償期限不超過(guò)五年，新藥批準(zhǔn)上市后總有效專利權(quán)期限不超過(guò)十四年。

根據(jù)Rimon出具的法律備忘錄，在境外主要國(guó)家和地區(qū)均有相應(yīng)的藥品專利期限補(bǔ)償制度，一般而言，專利期限的補(bǔ)償或調(diào)整不超過(guò)五年。

綜上，基于公司獨(dú)特的業(yè)務(wù)模式，其核心產(chǎn)品未來(lái)預(yù)計(jì)獲得的專利保護(hù)期限為相關(guān)藥品專利的保護(hù)期限以及生物標(biāo)志物專利的保護(hù)期限，雖然相關(guān)藥品專利的到期日較早，但是生物標(biāo)志物專利可以為公司研發(fā)的新藥提供有效的專利壁壘。在相關(guān)生物標(biāo)志物專利成功授權(quán)且不考慮藥品專利期限補(bǔ)償制度的前提下，公司DB102生物標(biāo)志物專利在PCT國(guó)家/地區(qū)的專利保護(hù)期截至2037年8月31日，公司DB104生物標(biāo)志物在PCT國(guó)家/地區(qū)的專利保護(hù)期截至2041年2月23日。

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